Ya en los cuartos de final el rival sería la selección ghanesa, último equipo africano en la competición, en donde Luis sería partícipe de un emocionante partido, ganando protagonismo debido a que en el último minuto de la prórroga, luego de que ambas selecciones empataran 1 a 1 en el tiempo reglamentario, detuviera con las manos en la misma línea de gol un remate de cabeza de Dominic Adiyiah, provocando su expulsión del partido y penal en favor del equipo ghanés. La intención de Chalobah no es otra que la de encontrar un equipo en la que recuperar un protagonismo que ha perdido en Inglaterra. El Aston Villa acaba de confirmar a través de sus canales oficiales que el delantero burkinés, que juega en el equipo inglés desde 2020, se irá un año cedido al Istanbul Basaksehir FK, así jugará en Turquía hasta final de temporada. El 30 de Octubre se consagraría campeón del Campeonato Uruguayo, donde marcaria un doblete en la final ante Liverpool. Cuatro días después marcó un doblete ante el Inter de Milán (2-1), logrando así remontar el partido y obtener la primera victoria en la fase de grupos de Liga de Campeones.

De esta forma, Uruguay culminaría la fase de grupos como líder de su grupo con 7 puntos. Su gol contra España en el partido correspondiente a la primera fase del certamen, fue seleccionado como el mejor gol del torneo. En los cuartos de final habría Clásico del Río de la Plata, pues la selección Celeste y la selección Albiceleste se enfrentarían para definir al clasificado a la siguiente fase. En el primer partido contra Perú, Luis tuvo una destacada actuación, anotando el gol que le daría el empate final a su selección por 1 a 1. El segundo partido contra Chile tendría el mismo marcador que el partido de debut contra Perú. Los encuentros terminarían con derrota ante Alemania, empate ante los Países Bajos (con victoria en definición a penales), partido en el cual anotaría el único gol en favor de su selección, y, el último partido de preparación para la copa, terminaría con una contundente victoria ante Estonia, aunque Luis no fue autor de ninguna anotación en el encuentro en cuestión.

Este fue uno de los rivales más grandes de David De Gea durante su etapa en el Manchester United, aunque el español ha acabado imponiéndose en el duelo por ser el numero 1 de los Red Devils. Por su parte, Carlo Ancelotti sale con los siguientes once jugadores (4-3-3): Thibaut Courtois – Dani Carvajal, Eder Militao, David Alaba, Marcelo – Fede Valverde, Casemiro, Toni Kroos – Gareth Bale, Marco Asensio y Vinícius Junior. Pese a aún estar recuperándose de una operación en la rodilla, fue confirmado en la lista definitiva de 23 jugadores el 28 de junio. Una vez recuperado, convirtió un agónico gol en la penúltima jornada de liga contra el Club Atlético Osasuna, para darle la victoria y mantener la punta del Atlético, que había empezado perdiendo 0-1. Tras un gol de Renan Lodi en el 82’ el Atlético necesitaba otro gol para mantener el liderato, nigeria camisetas frente a un Real Madrid que estaba ganando su partido correspondiente y se convertía en líder momentáneo. Tras un primer gol del equipo vallisoletano, Correa lograba igualar el marcador con un gol de puntín. El conjunto británico ganó el partido con un marcador de 6 goles a 1, y la recaudación del partido fue donada a la FIFA para ayudarla en su relanzamiento.

El 28 de septiembre abrió el marcador frente al Getafe (0-2), en la séptima jornada, al aprovechar un pase de Marc-André ter Stegen y que sirvió para conseguir la primera victoria a domicilio en Liga. El último partido del año 2010 fue un amistoso frente a Chile, el cual terminó 2 a 0 a favor del equipo andino. Ambos encuentros terminarían en goleadas a favor del equipo uruguayo y, en el partido contra Indonesia, Suárez anotaría su primer hat-trick con la elástica nacional. En dicho encuentro, Luis asistió a Álvaro Pereira para que anotara el gol que significaba la victoria parcial en favor de los charrúas, sin embargo, el jugador chileno Alexis Sánchez terminaría por empatar el partido. Además, en la misma competición, alcanzó a ser por primera vez el anotador histórico en solitario de la selección uruguaya con 35 goles, superando a Diego Forlán quien, hasta la fecha del torneo, poseía un gol menos.